1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Activelle® 1 mg/0,5 mg film-coated tablets Активел® 1 mg/0,5 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа:
Естрадиол (estradiol) 1 mg (като естрадиолов хемихидрат) и норетистеронов ацетат (norethisterone acetate) 0,5 mg.
Помощно вещество: лактоза монохидрат
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирани таблетки.
Бели, филмирани, кръгли, двойно-изпъкнали таблетки с диаметър 6 mm. Таблетките са гравирани с NOVO 288 от едната страна и бика АПИС (логото на Novo Nordisk) от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Терапевтични показания
Хормонална заместителна терапия (ХЗТ) при симптоми на естрогенен дефицит при постменопаузални жени с повече от 1 година от последната им менструация.
Профилактика на остеопороза при постменопаузални жени с повишен риск от бъдещи фрактури, които са показали непоносимост или са противопоказани за лечение с други лекарствени продукти, предназначени за профилактика на остеопороза.
Опитът при лечение на жени над 65 години е ограничен.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Активел® е лекарствен продукт за продължителна комбинирана хормонална заместителна терапия, при жени с интактна матка. Трябва да се приема перорално, по една таблетка дневно, без прекъсване, за предпочитане по едно и също време всеки ден.
За започване и продължаване на лечението на постменопаузалните симптоми трябва да се прилага най-ниската ефективна доза, за най-кратка продължителност (вж. също точка 4.4).
Ако след 3 месеца повлияването на симптомите е незадоволително, може да се мисли за преминаване към по-високо дозиран комбиниран препарат.
При жени с аменорея, които не приемат ХЗТ или при жени, които преминават от друг медикамент за постоянна балансирана ХЗТ на Активел®, лечението може да започне във всеки удобен ден. При жени, които преминават от режим на секвенциална ХЗТ, лечението трябва да започне веднага след спиране на отпадъчното кръвотечение.
Ако пациентката е забравила да вземе таблетка, таблетката трябва да се вземе възможно най- скоро в рамките на следващите 12 часа. Ако са минали повече от 12 часа, таблетката трябва да се изхвърли. Неприетата доза може да повиши вероятността от поява на пробивно кръвотечение и зацапване.
4.3 Противопоказания
• Доказан, прекаран или суспектен рак на гърдата
• Доказани, прекарани или суспектни естроген-зависими злокачествени тумори (напр. рак на ендометриума)
• Недиагностицирано генитално кръвотечение
• Нелекувана ендометриална хиперплазия
• Прекаран или настоящ венозен тромбоемболизъм (тромбоза на дълбоките вени, белодробен емболизъм)
• Анамнестични данни за тромбофилни нарушения (напр. дефицит на протеин С, протеин S или антитромбин (вж. точка 4.4))
• Активна или прекарана артериална тромбоемболична болест (напр. стенокардия, инфаркт на миокарда)
• Остро чернодробно заболяване или прекарано чернодробно заболяване, при което функционалните чернодробни проби не са се нормализирали
• Анамнестични данни за свръхчувствителност към активното вещество или някоя от съставките
• Порфирия
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
За лечение на постменопаузални симптоми, ХЗТ трябва да бъде започната само за симптоми, които негативно повлияват качеството на живот. Във всички случаи, трябва да се прави внимателна преценка за рисковете и ползите, поне веднъж годишно и ХЗТ да бъде продължена само, ако ползата превъзхожда риска.
Доказателствата, относно рисковете, свързани с ХЗТ при лечение на ранна менопауза са ограничени. Поради ниското ниво на абсолютен риск при по-млади жени, както и балансът полза-риск при тези жени може да бъде по-благоприятен, отколкото при по-възрастни жени.
Медицински преглед/проследяване
Преди началото или при възобновяване на ХЗТ е необходимо да се снеме пълна лична и фамилна анамнеза. Физикалното изследване (вкл. на таз и млечни жлези) трябва да се съобрази с нея, а също така и с противопоказанията и предпазните мерки при употреба. По време на лечението е препоръчително да се извършват периодични прегледи, като честотата и естеството им се определят индивидуално за всяка жена. Жените трябва да се съветват за кои промени в гърдите е необходимо да съобщават на лекуващия лекар или сестра (вж. Рак на гърдата по- долу). Трябва да се направят изследвания, включително подходящи инструменти за образна диагностика, напр. мамография, съобразени с клиничните нужди на пациентката и според възприетата понастоящем скринингова практика.
Състояния, при които е необходимо проследяване
Пациентката трябва да се проследи внимателно, ако изброените по-долу състояния съществуват в момента, възникнали са в миналото или са се засилили по време на бременност или предишна хормонална терапия. Трябва да се има предвид, че тези състояния могат да се възобновят или да се влошат по време на лечението с Активел®, а именно:
– Лейомиома (фиброми на матката) или ендометриоза
– Рискови фактори за тромбоемболични нарушения (вж. по-долу)
– Рискови фактори за естроген-зависими тумори, напр. наследственост по първа линия за рак на гърдата
– Хипертония
– Чернодробни нарушения (напр. аденом на черния дроб)
– Захарен диабет с или без засягане на кръвоносните съдове
– Холелитиаза
– Мигрена или (силно) главоболие
– Системен лупус еритематозус
– Анамнестични данни за хиперплазия на ендометриума (вж. по-долу)
– Епилепсия
– Астма
– Отосклероза
Причини за незабавно спиране на терапията
Терапията трябва да се прекрати, ако се открие противопоказание или в някой от следните случаи:
– Жълтеница или влошаване на чернодробната функция
– Значително повишаване на кръвното налягане
– Новопоявило се мигреноподобно главоболие
– Бременност
Хиперплазия и каоиином на ендометриума
При жени с интактна матка, рискът от хиперплазия и карцином на ендометриума се увеличава при самостоятелен прием на естрогени за продължително време. Докладваното увеличение на риска от рак на ендометриума сред пациентки, използващи самостоятелно естрогеново лечение варира от 2 до 12 пъти повече в сравнение с неизползващите, в зависимост от продължителността на лечението и естрогеновата доза (вж. точка 4.8). След прекратяване на лечението, рискът може да остане повишен за повече от 10 години..
Цикличното добавяне на прогестаген най-малко за 12 дни на месец/28 дневен цикъл или продължителна комбинирана естроген-прогестаген терапия при нехистеректомирани жени предотвратява прекомерния риск, свързан със самостоятелната естрогенова ХЗТ.
През първите месеци на лечението може да се наблюдава пробивно кръвотечение и зацапване. Ако те продължават след първите месеци на лечение, появят се след известно време или продължат след спирането на терапията, трябва да се търси причината, което може да наложи биопсия на ендометриума с оглед изключване на малигнен ендометриален процес.
Рак на гърдата
Според общите доказателства, приемът на комбинирана естроген-прогестаген и вероятно също самостоятелната естрогенова ХЗТ увеличава риска от развитие на рак на гърдата, което зависи от продължителността на приема на ХЗТ.
Рандомизираното плацебо – контролирано проучване Women’s Health Initiative Study (WHI) и епидемиологични изследвания показват увеличен риск от развитие на рак на гърдата при жени, приемащи комбинирана естроген/прогестаген ХЗТ (вж. точка 4.8).
Ексесивният риск става видим след около 3 години употреба,, но се връща до изходните стайности за няколко (за най-много 5) години след спиране на лечението.
ХЗТ, особено комбинираната естрогени-прогестаген, повишава плътността на мамографските изображения, което може да повлияе неблагоприятно радиологичното откриване на рак на гърдата.
Рак на яйчника
Ракът на яйчника е много по-рядък от рака на гърдата. Приемът на ХЗТ продукти, съдържащи само естроген за дълъг период от време (поне 5-10 години), води до леко повишен риск от развитие на рак на яйчника (вж. точка 4.8). Някои проучвания, включително WHI, предполагат, че приемът на комбинирана ХЗТ, за дълъг период от време, може да доведе да подобен или малко по-малък риск (вж. точка 4.8).
Венозен тоомбоемболизъм
ХЗТ е свързана с 1,3 до 3 пъти по-висок риск от развитие на венозна тромбоемболия (ВТЕ), т.е. на тромбоза на дълбоките вени или белодробен емболизъм. Вероятността за появата на това усложнение е по-голяма през първата година на лечение с ХЗТ, отколкото по-късно (вж. точка 4.8).
Пациенти с тромбофилни състояния са с повишен риск от развитие на ВТЕ и ХЗТ може да допринесе за увеличение на този риск. Затова ХЗТ е противопоказана при тези пациенти (вж. точка 4.3).
Общопризнатите рискови фактори за ВТЕ включват употреба на естрогени, напреднала възраст, голяма хирургична операция, продължителна имобилизация, затлъстяване (ИТМ >
30 kg/m ), бременност/следродилен период, системен лупус еритематозус (СЛЕ) и рак. Няма постигнат консенсус дали варикозните вени допринасят за ВТЕ.
При всички пациентки в постоперативен стадий трябва да се предприемат профилактични мерки за предотвратяване на ВТЕ след хирургичната намеса. При случаи на продължителна имобилизация след хирургична интервенция се препоръчва временно преустановяване на ХЗТ, 4 до 6 седмици по-рано. Лечението не може да се възобнови, докато жената не е напълно раздвижена.
При жени без анамнеза за ВТЕ, но с наличие на роднина по първа линия с анамнеза за тромбоза в млада възраст, може да се направи скрининг, след внимателно обмисляне на неговите ограничения (чрез скрининг се откриват само част от от тромбофилните нарушения).
При откриване на тромбофилно нарушение, което се различава от тромбоза при членове на семейството или ако нарушението е „тежко” (напр. дефицит на антитромбин, протеин S, протеин С или комбинирани нарушения), ХЗТ е противопоказана.
При жени, които вече са на антикоагулантно лечение, се изисква внимателно проучване на полза- риск от употребата на ХЗТ.
Ако ВТЕ се развие след започване на терапията, лекарството трябва да се спре. Пациентките трябва да бъдат посъветвани веднага да се свържат със своя лекар, ако усетят наличието на потенциален тромбемболичен симптом (напр. болезнен оток на крака, внезапна болка в гърдите, задух).
Коронарна болест на сърцето (КБС)
Няма доказателства от рандомизирани контролирани проучвания за предпазване от миокарден инфаркт при жени с или без съществуваща КБС, които са лекувани с комбинирана естроген- прогестаген или само естрогенова ХЗТ.
Относителният риск от КБС при употреба на комбинирана естроген-прогестаген ХЗТ е слабо увеличен. Тъй като общият риск от КБС силно зависи от възрастта, броят на допълнителните случаи на КБС, поради употреба на естроген-прогестаген, е много нисък при здрави жени близо до менопаузата, но ще нараства с възрастта.
Исхемичен инсулт
Комбинираното естроген-прогестаген или само естрогеново лечение се свързва с до 1,5 пъти по- висок риск от исхемичен инсулт. Относителният риск не се променя с възрастта или времето от настъпване на менопауза. Независимо от това, тъй като общият риск от инсулт силно зависи от възрастта, цялостният риск от инсулт при жени на ХЗТ ще нараства с възрастта (вж. точка 4.8).
Други състояния
Пациентки със сърдечни и бъбречни проблеми трябва внимателно да бъдат проследявани, тъй като естрогените могат да предизвикат задържане на течности.
Жени с предшестваща хипертриглицеридемия трябва да бъдат наблюдавани внимателно по време на заместителното лечение с естроген или хормонална заместителна терапия, тъй като във връзка с лечението с естроген са наблюдавани редки случаи на изразено увеличение на плазмените триглицериди, водещи до панкреатит.
Естрогените увеличават тироксинсвързващия глобулин (TBG), което води до повишаване на циркулиращия тотален тиреоиден хормон, измерен чрез прогеин-свързан йод (PBI), нивата на Т4 (чрез колонна или чрез радиоимунологична методика) или ТЗ нивата (чрез радиоимунологичен метод). Поглъщането на ТЗ от смола е намалено в резултат на увеличения тироксинсвързващ глобулин (TBG). Нивата на свободните Т4 и ТЗ не се променят. В серума могат да се повишат и други свързващи протеини, например кортикоидсвързващ глобулин (CBG), глобулин свързващ половите хормони (SHBG), което съответно води до увеличение на циркулиращите кортикостероиди и полови стероиди. Концентрациите на свободните или биологично активни хормони са непроменени. Други плазмени белтъци могат да бъдат увеличени (ангиотензиноген/ренин субстрат, алфа-1-антитрипсин, церулоплазмин).
ХЗТ не подобрява когнитивната функция. Има някои доказателства за повишен риск от възможна деменция при жени, които след 65 годишна възраст са започнали да приемат продължителна комбинирана или само естрогенова ХЗТ.
Таблетките Активел® съдържат лактоза монохидрат. Пациентки с редки наследствени проблеми като галактозна непоносимост, лактазен дефицит на Lapp или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Обмяната на естрогените и прогестагените може да се ускори при съвместно приложение с вещества, които индуцират лекарство-метаболизиращите ензими, особено цитохром Р450 ензими като антиконвулсанти (напр. фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и антиинфекциозни агенти (напр. рифампицин, рифабутин, невирапин, ефавиренц).
Обратно, ритонавир и нелфинавир, известни като силни инхибитори, се проявяват като индуктори когато се прилагат съвместно със стероидни хормони. Билкови препарати съдържащи жълт кантарион (.Hypericum perforatum) могат да индуцират метаболизма на естрогените и прогестагените.
Клинично увеличеният метаболизъм на естрогените и прогестагените може да доведе до намален ефект и промяна в профила на маточното кръвотечение.
Лекарствени средства, които подтискат активността на чернодробните лекарство- метаболизиращи микрозомални ензими, напр. кетоконазол, могат да повишат нивата на активните съставки на Активел® в кръвната циркулация.
Съвместното прилагане на циклоспорин и Активел® може да причини повишени кръвни нива на циклоспорин, креатинин и трансаминази поради намален метаболизъм на циклоспорина в черния дроб.
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Бременност
Активел® не е показан за употреба при бременност.
В случай на бременност по време на приема на Активел®, лечението трябва веднага да се преустанови.
Клинично, данните от ограничен брой експонирани бременности показват неблагоприятните ефекти на норетистерона върху плода. При дози, по-високи от обичайно използваните при орална контрацепция и ХЗТ, е наблюдавана маскулинизация на женските фетуси. Резултатите от повечето епидемиологични проучвания досега, свързани с непредпазливо излагане на плода на въздействието на комбинации от естрогени и прогестагени, не показват тератогенен или фетотоксичен ефект.
Кърмене
Активел® не е показан за употреба по време на кърмене.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Активел® няма известни ефекти върху способността за шофиране и работа с машини..
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Клиничен опит
Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции по време на клиничните проучвания с Активел са вагинално кръвотечение и болка/напрежение в гърдите, срещащи се при приблизително 10% до 20% от пациентките. Вагиналното кръвотечение обикновено се явява в първите месеци на терапията. Болките в гърдите обикновено изчезват след няколко месеца лечение. Всички нежелани лекарствени реакции, които са наблюдавани в рандомизираните клинични проучвания, по-чести при пациенти лекувани с Активел® в сравнение с плацебо и като цяло са преценени за възможно свързани с лечението, са показани на таблицата по-долу.
| MedDRA-база данни на системо- органни класове | Много чести >1/10 | Чести ? 1/100; < 1/10 | Нечести ? 1/1 000; < 1/100 | Редки ? 1/10 000; < 1/1 000 |
| Инфекции и инфестации | Г енитална кандидоза или вагинит, вижте също Нарушения на репродуктивната система и гърдите | |||
| Нарушения на имунната система | Хиперсензитивно ст, вижте също Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Задръжка на течности, вижте също Общи нарушения |
| и такива според мястото на приложение | ||||
| Психични нарушения | Депресия или влошаване на депресията | Нервност | ||
| Нарушения на нервната система | Главоболие, мигрена или влошаване на мигрената | |||
| Съдови нарушения | Повърхностен тромбофлебит | Тромбоемболизъ м на дълбоките вени Белодробен емболизъм | ||
| Стомашно- чревни нарушения | Гадене | Абдоминална болка, раздуване на корема или абдоминален дискомфорт Флатуленция или подуване | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Алопеция, хирзуитизъм или акне Сърбеж или уртикария | |||
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан | Болки в гърба | Крампи на долните крайници | ||
| Нарушения на репродуктивнит е органи и гърдите | Болка или напрежение в гърдите Вагинално кръвотечение | Оток или увеличение на гърдите Поява, рецидив или влошаване на фибромите на матката | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Периферен оток | Неефективна терапия | ||
| Изследвания | Увеличение на теглото |
Пост-маркетингов опит
В допълнение към споменатите вече нежелани лекарствени реакции, посочените по-долу са спонтанно докладвани и като цяло се счита, че може да са свързани с лечението с Активел®. Честотата на докладване на тези спонтанни нежелани реакции е много ниска (< 1/10 000, неизвестна (не може да се изчисли от наличните данни)). Пост-маркетинговият опит се характеризира с нецялостно докладване, особено по отношение на тривиалните и добре познати нежелани лекарствени реакции. Представените честоти трябва да се интерпретират в тази светлина:
– Доброкачествени и злокачествени неоплазми (вкл. кисти и полипи): рак на ендометриума
– Нарушения на имунната система: реакции на генерализирана свръхчувствителност (напр. анафилактична реакция/шок)
– Психиатрични нарушения: безсъние, тревожност, намалено либидо, повишено либидо
– Нарушения на нервната система: замайване, инсулт
– Нарушения на очите: зрителни нарушения
– Сърдечни нарушения: инфаркт на миокарда
– Съдови нарушения: влошаване на хипертонията
– Стомашно-чревни нарушения: диспепсия, повръщане
Хепато-билиарни нарушения: болест на жлъчния мехур, холелитиаза, влошаване на холелитиазата, рецидив на холелитиазата
Нарушения на кожата и подкожната тъкан: себорея, кожен обрив, ангионевротичен оток
– Нарушения на възпроизводителната система и гърдата: ендометриална хиперплазия, вулвовагинален сърбеж
– Изследвания: намаление на теглото, повишено кръвно налягане
Други нежелани лекарствени реакции са наблюдавани при естроген/прогестаген лечение:
– Нарушения на кожата и подкожната тъкан: косопад, хлоазма, еритема мултиформе, еритема нодозум, васкуларна пурпура
– Вероятна деменция над 65 годишна възраст (вж. точка 4.4).
Риск от рак на гьрпятя
При жени, приемащи комбинирана естроген-прогестаген терапия повече от 5 тодини, се съобщава за до 2 пъти увеличен риск от развитие на рак на гърдата.
Всеки повишен риск при пациентки, употребяващи самостоятелна естроенова терапия е значително по-нисък от наблюдавания при тези, употребяващи комбинации от естроген- прогестаген.
Степента на риска зависи от продължителността на употреба (вж. точка 4.4).
Резултатите от най-голямото рандомизирано плацебо-контролилано проучване (WHI-study) и най- голямото епидемиологично проучване (MWS) са представени по-долу.
Проучване Million Women Study – Оценка на допълнителния риск от рак на гърдата след 5 години употреба
| Възрастови граници (години) | Допълнителни случаи на 1 000 пациентки не употребяващи ХЗТ за 5 годишен период* | Относителен риск и 95% CI** | Допълнителни случаи на 1 000 пациентки, употребяващи ХЗТ за 5 години (95% CI) |
| Самостоятелна естрогенова ХЗТ | |||
| 50-65 | 9-12 | 1,2 | 1-2 (0-3) |
| Комбинация естроген-прогестаген | |||
| 50-65 | 9-12 | 1,7 | 6(5-7) |
** Общ относителен риск. Относителният риск не е постоянен и ще се увеличава с увеличаване на продължителността на употреба.
Забележка: Тъй като основната заболеваемост от рак на гърдата се различава в страните от ЕС, броят на допълнителните случаи на рак на гърдата също ще се променя пропорционално.
Проучване US WHI Studies – Допълнителен риск от рак на гърдата след 5 години употреба
| Възрастови граници (години) | Заболеваемост на 1 000 жени на плацебо за 5 години | Относителен риск и 95% CI | Допълнителни случаи на 1 000 пациентки, употребяващи ХЗТ за 5 години (95% СГ) |
| СЕЕ само естроген | |||
| 50-79 | 21 | 0,8 (0,7-1,0) | -4 (-6-0)* |
| СЕЕ+МРА естроген-прогестаген** | |||
| 50-79 | 14 | 1,2 (1,0-1,5) | 4 (0-9) |
* Проучване WHI при жени без матка, без увеличение на риска от рак на гърдата.
** При ограничаване на анализа до жени, които не са използвали ХЗТ преди проучването, не е имало увеличен риск, видим през първите 5 години лечение. След 5 години, рискът е по-висок отколкото при жени, които не са използвали ХЗТ.
Риск от ендометриален рак
Рискът от ендометриален рак е около 5 на всеки 1 000 жени с матка, неупотребяващи ХЗТ.
При жени с матка, употребата на самостоятелна естрогенова ХЗТ не се препоръчва, защото увеличава риска от ендометриален рак (вж. точка 4.4).
В зависимост от продължителността на употреба на самостоятелна естрогенова ХЗТ и дозата естроген, повишението на риска от ендометриален рак в епидемиологични проучвания варира между 5 и 55 допълнителни случая, диагностицирани на всеки 1 000 жени на възраст между 50 и 65 години.
Добавянето на прогестаген към самостоятелната естрогенова терапия за най-малко 12 дни на цикъл може да предотврати този повишен риск. В проучването Million Women Study, при употреба на комбинирана (секвенциална или продължителна) ХЗТ за 5 години, няма повишаване на риска от ендометриален рак (ОР от 1,0 (0,8-1,2)).
Риск от рак на яйчника
Продължителната употреба на самостоятелна естрогенова и комбинирана естроген-прогестаген ХЗТ се свързва с леко повишен риск от рак на яйчника. В проучването Million Women Study, след 5 години на ХЗТ има 1 допълнителен случай на 2 500 пациентки.
Риск от венозен тромбоемболизъм
ХЗТ се свързва с 1,3 до 3 пъти повишен относителен риск от развитие на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ), т.е. дълбока венозна тромбоза или белодробен емболизъм. Появата на такова нарушение е по-вероятна през първата година на употреба на ХЗТ (вж. точка 4.4). Резултатите от проучванията WHI са представени по-долу.
Проучване WHI — Допълнителен риск от ВТЕ след 5 години употреба
| Възрастови граници (години) | Заболеваемост на 1 000 жени на плацебо за 5 години | Относителен риск и 95% CI | Допълнителни случаи на 1 000 пациентки, употребяващи ХЗТ |
| Само перорален естроген * | |||
| 50-59 | 7 | 1,2 (0,6-2,4) | 1 (-3-10) |
| Перорална комбинация естроген-прогестаген | |||
| 50-59 | 4 | 2,3 (1,2-4,3) | 5(1-13) |
* Проучване при жени без матка
Риск от коронарна болест на сърцето
Рискът от коронарна болест на сърцето е слабо повишен при пациентки, употребяващи комбинирана естроген-прогестаген ХЗТ над 60 годишна възраст (вж. точка 4.4).
Риск от исхемичен инсулт
Употребата на самостоятелна естрогенова и комбинирана естроген-прогестаген терапия се свързва с до 1,5 пъти повишен относителен риск от исхемичен инсулт. Рискът от хеморагичен инсулт не се повишава при употреба на ХЗТ.
Този относителен риск не зависи от възрастта или продължителността на употреба, но общият риск е силно зависим от възрастта. Цялостният риск от инсулт при жени на ХЗТ ще се повишава с възрастта (вж. точка 4.4).
Комбинирано проучване WHI – Допълнителен риск от исхемичен инсулт* след 5 години употреба
| Възрастови граници (години) | Заболеваемост на 1 000 жени на плацебо за 5 години | Относителен риск и 95% CI | Допълнителни случаи на 1 000 пациентки, употребяващи ХЗТ за 5 години (95% СГ) |
| 50-59 | 8 | 1,3 (1,1-1,6) | 3 (1-5) |
* Не е правено диференциране между исхемичен и хеморагичен инсулт
4.9 Предозиране
Предозирането може да се прояви с гадене и повръщане. Лечението трябва да бъде симптоматично.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: прогестагени и естрогени, фиксирани комбинации. АТС код: G03FA01.
Естрадиол: Активното вещество, синтетичен 17 Р-естрадиол, е химично и биологично идентично с ендогенния човешки естрадиол. Той замества загубената способност за естрогенна продукция при жени в менопауза и облекчава менопаузалните симптоми.
Естрогените предотвратяват загубата на костна тъкан след менопауза или овариектомия.
Норетистеронов ацетат: Синтетичен прогестаген с действие подобно на прогестерона, естествен женски полов хормон. Тъй като естрогените стимулират растежа на ендометриума, самостоятелната употреба на естрогени увеличават риска от ендометриална хиперплазия и рак. Прибавянето на прогестаген значително намалява, естроген-индуцирания риск от хиперплазия на ендометриума при нехистеректомирани жени.
В клинични проучвания с Активел® се наблюдава, че прибавянето на норетистеронов ацетат потенцира действието на 17 Р-естрадиола при облекчаването на вазомоторните симптоми.
Облекчаване на симптомите на менопаузата се постига през първите няколко седмици от лечението.
Активел® представлява продължителна комбинирана хормонална заместителна терапия, която се предписва с цел избягване на редовното отпадъчно кръвотечение, свързано с циклична или секвенциална ХЗТ. След лечение в продължение на 9-12 месеца, при 90% от жените се наблюдава аменорея (без кръвотечение или зацапване). Кръвотечение и/или зацапване се явяват при 27% от жените по време на първите 3 месеца от терапията и при 10% от жените до 1012 месеца от лечението.
Есторогенният дефицит през менопаузата е свързан с увеличено разграждане на костите и редуциране на костната маса. Ефектът на естрогените върху костната минерална плътност е дозозависим. Протекцията е ефективна докато продължава лечението. След прекратяване на ХЗТ, костната маса се губи в степен подобна на тази на нелекуваните жени.
Доказателствата от проучването WHI и мета-анализите на проучванията показват, че настоящата употреба на ХЗТ, самостоятелно или в комбинация с прогестаген давани на предимно здрави жени – намалява риска от остеопоротични фактури на таза, прешлените, и други. ХЗТ също така може да предпази от фрактури при жени с ниска костна плътност и/или установена остеопороза, но доказателствата за това са ограничени.
Ефектът на Активел® върху минералната плътност на костта бе изследван при 2 двугодишни, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани клинични проучвания при постменопаузални жени (п=327 при едното проучване, включващо 47 жени на Активел® и 48 жени на Kliogest® (2 mg естрадиол и 1 mg норетистеронов ацетат); п=135 при другото проучване, включващо 46 жени на Активел®). Всички жени са получавали добавка на калций, варираща от 500 до 1 000 mg дневно. Активел® значително предотвратява костната загуба на гръбначния стълб, тазобедрената става, дисталния край на лъчевата кост и цялото тяло в сравнение с жените, третирани с плацебо и добавка на калций. При жени в ранна менопауза (1 до 5 години след последния мензис), преминали 2 годишно лечение с Активел®, отклонението от базисното ниво на минералната плътност на костта на гръбначния стълб, бедрената шийка и бедрения трохантер е респективно 4,8±0,6 %, 1,6±0,7 % и 4,3±0,7% (средно ± SEM), докато при комбинацията с по-високи дози, съдържащи 2 mg естрадиол и 1 mg норетистеронов ацетат (Kliogest®) отклонението съответно е 5,4±0,7%, 2,9±0,8% и 5,0±0,9%. Процентът на жените след 2 години лечение, които са запазили или увеличили минералната костна плътност по време на лечението с Активел® и Kliogest®, е съответно 87% и 91%. При проучване, проведено при менопаузални жени със средна възраст 58 години, лечението с Активел® за 2 години увеличава минералната плътност на костта на гръбначния стълб с 5,9±0,9%, на тазобедрената става – с 4,2±1,0%, на дисталния край на лъчевата кост с 2,1±0,6%, и на цялото тяло с 3,7±0,6%.
5.2 Фармакокинетични свойства
При перорално приложение микронизираният 17 (3-естрадиол се абсорбира бързо в стомашно- чревния тракт. Той претърпява екстензивен “first-pass” метаболизъм в черния дроб и други коремни органи; достига максимална плазмена концентрация от приблизително 35 pg/ml (като варира между 21 и 52 pg/ml) за 5-8 часа. Времето на полуживот на 17 Р-естрадиола е приблизително 12-14 часа. 37% от него циркулира свързан с SHBG, 61% с албуминовата фракция и само приблизително 1-2% циркулира в свободно състояние. Метаболизирането на 17 Р-естрадиола се извършва главно в черния дроб и червата, а също и в таргетните органи, и води до образуване на по-слабо активни или неактивни метаболити, каквито са естрона, катехолестрогените, някои сулфатни форми на естрогена и глюкоронидите. Естрогените се екскретират в жлъчката, където се хидролизират и претърпяват обратна абсорбция от червата (ентерохепатален кръговрат) и в основна степен с урината като биологично неактивни метаболити.
При перорално приложение норетистероновият ацетат се абсорбира бързо в и се трансформира до норетистерон (НЕТ). Той претърпява “first-pass” метаболизъм в черния дроб и други коремни органи и в рамките на 0,5-1,5 часа достига максимална плазмена концентрация от приблизително 3,9 ng/ml (като варира между 1,4 и 6,8 ng/ml). Терминалното време на полуживот на НЕТ е приблизително 8-11 часа. 36% от норетистеронът се свързва с SHBG и 61% със серумния албумин. Метаболитите с най-голямо значение са изомерите на 5а-дихидро-норетистерона и тетрахидро-норетистерона, които се излъчват предимно с урината като сулфати и глюкоронидни конюгати.
Фармакокинетичните свойства при хора в напреднала възраст не са проучени.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Острата токсичност на естрогените е ниска. Поради значимите разлики между животинските видове и между животни и хора, предклиничните резултати имат ограничено значение относно приложението на естрогените при хората.
При експериментални животни естрадиол или естрадиолов валерат показват ембриолетален ефект дори в относително ниски дози; наблюдавани са малформации на урогениталния тракт и феминизация на мъжките зародиши.
Норетистеронът, както другите прогестагени, предизвиква вирилизация на женските фетуси при плъхове и маймуни. След високи дози норетистерон са наблюдавани ембриолетални ефекти.
Предклиничните данни, базирани на конвенционални проучвания за токсичност при повтарящи се дози, генотоксичност и карциногенен потенциал показват, че няма специфични рискове при хора извън тези, дискутирани в другите точки на КХП.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Сърцевина на таблетката
Лактоза монохидрат Царевично нишесте Коповидон Талк
Магнезиев стеарат
Обвивка
Хипромелоза
Триацетин
Талк
6.2 Несъвместимости
Неприложимо.
6.3 Срок на годност
3 години.
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява под 25°С. Да не се съхранява в хладилник. Съхранявайте календарната опаковка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
6.5 Данни за опаковката
1 х°28°таблетки или 3°х°28°таблетки в календарна дискова опаковка.
Календарната дискова опаковка съдържа 28 таблетки и се състои от следните 3 части:
• Основа от цветен непрозрачен полипропилен.
• Кръгло капаче от прозрачен полистирен.
• Централна диаграма за набиране от цветен непрозрачен полистирен.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Novo Nordisk A/S Novo Alle DK-2880 Bagsvasrd Дания
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Номер на РУ: П-1740/19.03.2008 Регистрационен номер: 9900351
9. ДАТА НА ПЪРВОТО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
05 Юни 2007/19 Март 2008
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
10 Юни 2011
